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液体制剂研究中的药用辅料及其应用技术

时间: 2007-11-11 02:33:21 作者: 来源: 字号:

  药物制剂研制是一系统工程,其中制剂学研究的重耍内容是根据原料药物特性和医疗要求,应用药用辅料,进行制剂处方设计与成型工艺研究,将其制成能直接供临床应用的剂型。因此,药用辅料及其应用技术是制剂处方设计的重要内容,以下将主要对中药液体制剂研究中的药用辅料及其应用技术作一介绍。

1.药用辅料在制剂研究中的作用

辅料在药物剂型中起两方面的作用:一是药品必须通过辅料形成剂型后方能发挥疗效。古人早有明示:“病势深也,必用药剂以治之”,这是辅料对药物疗效的被动影响作用。二是受辅料制约的剂型因素可影响和改变药物的疗效,这是辅料对药物疗效的主动影响作用。

药物借辅料形成剂型,那么,辅料在剂型形成中的主要作用应是保证药物的有效性。如从动物药材胰脏中提取的胰酶,使用肠溶包衣辅料,制备成肠溶衣片,可使其不受胃酸破坏,保证了在肠中充分发挥消化脂肪的疗效。然后是提高药物的稳定性,降低药物的毒、副作用,掩盖、改善药物不良臭味,提高或延长药物疗效。这样的例子是很多的,如,治疗咳喘的芸香草油,用硬脂酸钠与虫蜡为基质作成滴丸,使具肠溶性,既掩盖了不良臭味,也避免了对胃的刺激性,克服了引起恶心呕吐的副作用,等等。借助辅料使药物能安全、有效、稳定、方便使用于临床成为可能。

  辅料对药物疗效的主动影响主要是根据医疗要求,通过辅料改变药物的理化特性,控制药物释放、溶出性能,从而有目的地把握药物显效速度,甚至改变药物的疗效。如急症病人,需速效剂型,对液体剂型,若主药为难溶性药物,则宜以筛选能增加药物溶解度的辅料为处方设计的主要内容。因为吸收速度溶液型>胶体型>乳浊型>混悬型,采用表面活性剂,用增溶的方法增加难溶性药物的溶解度,制备成溶液剂或注射剂是常见方法之一;若设计为固体剂型,则应以筛选能使药品从剂型中迅速分散、释放、溶出为主的辅料;选用固体分散体载体材料,使药物成微晶甚至分子分散,作成具固体分散体特性的滴丸、片剂等固体制剂,同样具有速效作用。又如,慢性病人,需要用药持久、缓和,宜采用缓慢释放剂型,在处方设计时,以筛选能降低药物溶出速度和减小药物扩散速度的辅料为主。通常情况下,药物在由液体分散介质形成的液态制剂中较由固体辅料形成的固体制剂中的扩散与溶出为快,所以常用填充剂、吸收剂、粘合剂、包衣材料等以减小药物扩散与溶出速度,达到缓慢释放的目的。

同一药物因使用辅料不同,制备成了不同剂型,可使其药物功效发生变化。如前述胰酶用肠溶衣料,制备成包衣片,口服,具助脂肪消化功效;若将其制备成注射液,对胸腔积液、血栓性静脉炎和毒蛇咬伤有明显疗效。

2.药用辅料选用原则
  
选用辅料有二个最基本的原则:一是满足制剂成型、有效、稳定、方便要求的最低用量原则。即是说用量要恰到好处,用量最少不仅可节约原料,降低成本,更主要是可减少剂量,使应用方便。
二是无不良影响原则。即不降低药品疗效,不产生毒副作用,不干扰质量监控。通常情况下要求辅料为“惰性”物质,即其物理、化学、生物学性质稳定,但绝对“惰性”的物质难以找到。避免不良影响,充分用其有利影响,是辅料选用研究中的重要内容。一般应作体外药物与辅料相互作用的研究,考察辅料对主药的物理稳定性、化学稳定性与生物学稳定性是否有影响,因为主药的稳定性直接影响其疗效。若辅料自身具有一定的有利于主药疗效的生理活性,则一般应在药效学研究中设计辅料空白、半成品(浸出物)、成品的对比试验,以说明辅料选用的合理性。

3.中药液体制剂中药用辅料的应用技术

药用辅料是制剂处方设计时,为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中的,除主药以外的一切药用物料的统称。不同剂型里,辅料的作用不一样,其习惯称谓不同,如在液态药剂中称附加剂,固态剂型中常称赋形剂,软膏、栓剂中多称基质,新型给药系统中多称载体等等。中药制剂处方设计过程实质是依据半成品特性与剂型要求,筛选、应用药用辅料的过程。现以中药液体制剂为例讨论药用辅料的应用技术。

中药液体制剂是按形态分类的一大类制剂,系指中药提取物分散在液体介质中形成的可供内服或外用的液态制剂。《中国药典》2000年版制剂通则收载的中药液态剂型有:合剂(口服液)、糖浆剂、酒剂、酊剂、流浸膏剂、露剂、搽剂、滴鼻剂、滴眼剂、注射剂等10种。临床上应用的中药液态剂型还有灌肠剂、油剂、乳剂等多种。将按分散系统对中药液体制剂的分类,来讨论药用辅料的应用技术。

3.1.中药溶液剂中药用辅料的应用技术
 
中药溶液剂一般是指药材的提取物(半成品),以分子或离子状态分散在溶剂中形成的澄清或澄明液体制剂。由于中药制剂成分的复杂性,稳定的溶液型液态剂型不多,《中国药典》2000年版制剂通则规定,贮藏过程中仍应为澄清或澄明的剂型仅为露剂和溶液型注射剂,其它液态剂型未作明确性状界定,如合剂,仅规定为内服液体制剂,糖浆剂为水溶液;限定为澄清液体的酒剂、酊剂、流浸膏剂等剂型,亦在久置时可能产生沉淀。这里将这几类液体剂型均归为溶液型。可见,保持和稳定分子分散状态,即增加半成品的溶解度,改善溶解成分的物理、化学、生物学稳定性以及制剂的外观性状,将成为中药溶液型制剂应用辅料需解决的关键技术问题。

3.1.1 溶剂及其选择 “相似者相溶”是影响溶剂分子与溶质分子间相互作用的诸多因素(如化学的、电性的、结构的)综合作用的结果,这是选择溶剂行之有效的经验规律。但从不同极性溶剂的特点看,可以利用半极性溶剂的诱导偶极特性,用复合溶剂或潜溶剂(Cosolvent)来弥补单一溶剂的不足,这成为溶液型制剂制备中解决难溶性药物溶解度问题的有效方法之一。中药成分复杂,各成分极性差异较大,成分间的相互作用亦可能影响其极性,因此,筛选复方成分的溶剂,宜在熟悉各成分结构性质的前提下,通过实验,用测定表观溶解度的方法,选择实用而恰当的溶剂。

3.1.2 增加半成品溶解度的附加剂及选择  传统汤剂之所以服用剂量较大,多由于复杂的中药成分常存在饱和浓度低于有效治疗浓度,只有增加剂量,以满足有效用药剂量要求。在溶液型中药新制剂研究中,剂型改革要求提高浓度以减小剂量,药剂学上可用加入增溶剂、助溶剂、复合溶剂、成盐等方法达到,以增加难溶性成分的溶解度。由于中药成分复杂,性质各异采用这些方法时必须审慎。如:
①增溶剂 是指加入的起增溶作用的表面活性剂,由于表面活性剂形成胶团后,使药物在溶剂中溶解度增大。增溶剂的正确应用需熟悉增溶剂的性质,毒副作用,用量确定,使用方法等问题。
一般,作为增溶的表面活性剂主要用于增加难溶性药物在水中的溶解度,因此,使用的增溶剂HLB值在15~18,也有资料载为10~18或15~40者,增溶剂的用量可以用增溶相图筛选。目前增溶剂多用在注射剂和液体药剂中,因此,选用时必须特别注意其毒性、刺激性和溶血等不良作用;通常,毒性刺激性:阳离子型>阴离子型>非离子型;同类型表面活性剂给药途径不同亦不一样:静注>口服>外用;多认为非离子型口服无毒性,但实验观察有损害肠道生物膜的情况,故亦应将浓度限在最低程度;分子量不同亦不一样,含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂随聚乙二醇聚合度的增大,毒性、刺激性、溶血减小,普流罗尼克类亦随分子量增大毒性降低。溶血,阳离子、阴离子型表面活性剂有强溶血作用,不用于注射剂;非离子型类溶血作用:聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温类;吐温类则是吐温20>吐温60>吐温40>吐温80;与使用浓度也有关系,如常用的吐温80,0.1%浓度,家兔静注和体外溶血试验均无溶血现象,0.25%浓度,体外出现溶血现象,体内则五天后出现;也有随烃链长度增加而增加溶血作用者,如磷酸酯盐型阴离子表面活性剂即是如此。
增溶剂的毒副作用受多种因素影响,无普遍固定规律,药物制剂在应用增溶剂时,应作相应的药理、毒理试验。
增溶剂的使用方法,一般情况下,增溶剂与增溶质(被增溶的物质)直接混合,必要时加少量水,再加其它附加剂与余下的溶剂,这样可增大增溶量。若将增溶剂先溶于水再加增溶质常不能达到预期的目的。如吐温80增溶维生素A,若先将吐温80溶于水,再加维生素A,几乎不溶。通常情况下,加热升温可增加溶解度,增溶操作过程中,也可因升温而增大增溶量,但升温必须在增溶剂的浊点(Cloud Point)以下。
  ②助溶剂 是指由于第二种物质存在而增加难溶性药物在溶剂中溶解度的过程,这第二种物质称为助溶剂。助溶剂之所以能助溶,是因与难溶性药物形成的络合物、复盐或分子缔合物等复合物在水中的溶解度可大大增加。如茶碱加乙二胺(助溶剂)形成的分子缔合物氨茶碱,溶解度可大大增加(由1:120增至1:5)。助溶剂多为有机酸及其盐、酰胺或胺类化合物、无机盐、多聚物等,通常用量较大,其选择,目前尚无明确规律,用于复方中药成分的助溶还未见报道,有待进一步探索。
3.1.3 防腐剂、矫味、矫臭剂的应用与选择  防腐剂是指能防止或抑制病源微生物发育生长的化学药品。广泛用于各种类型液态药剂中,是其处方组成之一,以保证制剂的生物学稳定性。由于防腐剂一般无生理作用的专一性,应严格控制其应用范围,在能使用药剂学其它方法满足药剂无菌或达卫生学要求时,一般不用或少用抑菌剂。选用防腐剂时应考虑用量与药液pH值间的关系,在油-水中的分配系数,制剂中其它附加剂对防腐剂的影响,复合防腐剂的应用及安全使用等问题。液态剂型矫味、矫臭尤有必要,宜充分重视制剂的色、香、味对药物顺应性的极积意义。

3.2.中药混悬剂中药用辅料的应用技术

混悬剂是指难溶性固体药物以0.5μm以上微粒分散在液体分散介质中形成的多相液态制剂。迄今,主动将中药液态制剂设计为混悬剂者还不多见,而是拟做成溶液剂时,由于复方中药浸出方法不同,溶解度的差异及各组分间的相互作用,有的在配液时即非溶液型,有的经灭菌或贮存由溶液型变成胶体型直至混悬型。现今复方中药合剂、糖浆剂、多数口服液,一些流浸膏,甚至酊剂属此种情况的不乏其例,严重者明显沉淀,甚至结块,极影响质量和用药安全。有鉴于此,中药液态制剂剂型设计时,应根据所含组分理化性质,用药剂量,经预试,将难于制成稳定溶液剂的处方,明确开发、研究为混悬剂,以便根据混悬剂的特点与质量要求有针对性的进行处方设计、工艺筛选与质量评价,达到确保制质量的目的,避免目前实际上存在的的由于液态制剂性状界定不明,使研制与质控者均难以把握的现状得以改善。

  由于混悬液属粗分散,是动力学与热力学不稳定体系,存在分散微粒的沉降与聚集问题,因此,合格混悬剂的质量应是:颗粒细腻均匀、不沉降,或沉降缓慢、不结块、易再分散,粘度适宜,易于倾倒与涂布,使用期间主要有效成分含量稳定、均匀。为满足此质量要求,主要通过合理的应用助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂三种混悬剂的稳定剂来达到。

(1)助悬剂的选用  助悬剂(Suspending Agents)是指能增加混悬剂分散介质粘度,阻止微粒下沉的物质。了解其作用机理、种类与选用原则,方能正确应用助悬剂。助悬剂的应用一般宜通过流变学参数测定,选择具塑性或假塑性,并兼具触变性的助悬剂为最理想;助悬剂的助悬作用以增加粘度为主,过多的助悬剂会使体系粘稠不易再分散,单独使用常不能得到理想的结果,宜与混悬剂的其它稳定剂配合使用,以满足混悬剂的全面质量要求,通常是在絮凝与反絮凝系统中加适宜助悬剂可获得满意结果。
(2)润湿剂的应用  复方中药混悬剂的半成品疏水性很强的少见,但中药中提取的有效成分却不少具有疏水性如大黄素、葫芦素等,药物不能被润湿是很难制备成稳定混悬剂的。现常用的润湿剂有二类,一类是表面张力小能与水混溶的液体,如乙醇、甘油等,此类润湿效果不佳。另一类是表面活性剂,有很好的润湿效果,宜根据给药途径不同而选用不同种类的表面活性剂。一般外用混悬剂可选阴离子型表面活性剂,如肥皂、月桂醇硫酸钠等,阳离子型表面活性剂,如新洁尔灭等;亦可用非离子型司盘类;内服混悬剂可选非离子型表面活性剂,如吐温类,普流罗尼类等。
(3)絮凝剂与反絮凝剂的应用 、絮凝剂是指使混悬剂Zeta电位降低到一定程度,致部分微粒絮凝的适量电解质。反絮凝剂则是指使混悬剂Zeta电位增加,防止其絮凝的电解质,可见二者均是调整混悬剂Zeta电位的电解质。此外,一些亲水胶和阴离子型高分子化合物,在低浓度时,也是有效的絮凝剂。了解其作用机理,选用时应考虑的问题及种类,方能合理应用。

混悬微粒的絮凝与反絮凝现象,实质是由微粒间的引力与斥力平衡发生变化所致,一般斥力>引力,微粒单个分散,呈反絮凝态,斥力<引力,微粒以簇状形式存在,呈絮凝态。而斥力、引力大小的变化受微粒Zeta电位的影响,Zeta电位大小又与双电层结构中扩散层的厚度,即电荷密切相关,若所加电解质能中和电荷,使扩散层变薄,Zeta电位降低,则该电解质起到了絮凝的作用;若所加电解质增加了电荷, 扩散层变厚,Zeta电位增加,该电解质则起到了反絮凝的作用。

由于混悬剂的特殊热力学与动力学性质,难以从单方面使用某一种稳定剂,达到稳定作用,应用稳定剂时宜从混悬剂全面质量要求出发,充分考虑用药目的与影响稳定性的众多因素,采取综合稳定措施方能达到满意结果。如在混悬型中药合剂或糖浆剂处方中同时加反絮凝剂与助悬剂,高分子亲水胶的存在使单个存在的微粒不易聚结,粘度增大,下沉缓慢,若成型工艺上能保持在不沉降粒径,即可保持较好的稳定状态。总之,中药混悬剂稳定剂使用是个复杂问题,影响因素多,因其自身成分复杂, 一般稠度较大, 是否加稳定剂, 如何加需要借助混悬剂有关稳定性理论通过试验探索。

3.3.中药乳剂中药用辅料的应用技术

乳剂是指两种互不相溶的液体经乳化而形成的多相分散液态制剂。在复方中药制剂中,不少处方药材含有挥发油,当需要作成液体制剂供用时,乳剂是最适宜的剂型。乳剂成型的三要素是油、水、胶(乳化剂),加上适当的乳化功即可获得稳定的乳剂,乳剂可作为药物的载体,据药物性质将其溶于油、水或混悬于其中制成含药乳。因此,中药乳剂中药用辅料的应用的关键是乳化剂及乳化稳定剂的选用与作用机理。

3.3.1 乳化剂的作用机理  乳化剂之所以能使互不相容的油、水两相成为一个均匀分散的稳定体系,主要是它在油、水两相间起到了降低界面张力、形成界面膜、形成电屏障等作用,对一个乳剂来说,可能常常是三种作用的综合体现,而辅助乳化剂则主要是通过增加粘度,与乳化剂形成复合凝聚膜而增强乳剂的稳定性。

3.3.2 乳化剂的选用 目前一般常用乳剂有O/W、W/O二种类型,在制备不同类型乳剂时,根据什么选用众多的乳化剂,这就需要了解乳化剂与乳剂类型间有何关系,从而找出其选用原则与方法。通常情况下,乳化剂的HLB值可决定乳剂的类型,即制备O/W型乳剂应选用HLB值8~18的乳化剂,W/O型则应选用3~8者。但是,若存在相体积比、盐浓度和其它附加剂的影响则不尽然,选用时宜审慎,忌绝对化。乳化剂的HLB值只涉及以天然或合成的表面活性剂作乳化剂者,固体粉末乳化剂和未记载有HLB值者,所形成乳剂类型则由与任一相的亲合力大小决定,通常情况下,亲水者为O/W型,亲油者为W/O型。此外,油所需HLB值的测定可增加选择乳化剂的灵活性,减少盲目性,除阳、阴离子型乳化剂外,选相反类型的混合乳化剂,利于形成稳定的复合膜,也有利于调节乳剂稠度和柔润性,还可通过计算预知一个使用相反类型非离子型乳化剂的乳剂处方是何种类型。(信息来源:中国保健食品网)

原作者:四川大学华西药学院药剂学教研室侯世祥

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