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按CTD要求,制剂的工艺该如何做

时间: 2012-05-22 05:54:22 作者: 来源: 字号:
最近申报了一品种,省局的人看后,说我们的工艺验证太简单,不知大家都是怎么做验证的,对关键工艺参数的验证,是单个点,还是范围?




按理说,核查组就是核查真实性,但是他们总是替代审评中心做些问题。

有些提的意见对,有些就胡扯了。。。




我们做的工艺验证包括验证方案,验证报告,不过感觉都是价值一般的东西,没有做到针对某一特殊工艺而验证某一特定参数,关键是不明确何为“关键工艺参数”“关键质量特性”。CTD申报资料要求提到的这两项都比较笼统没有细致说明,而我们在做验证的时候也就抱着减少工作量的态度,能不做的就尽量不做了。砖家说验证做的太简单,其实我们不知道到底哪些是该做的验证,内心是尽量少做甚至不做。做多了反而容易被抓到小辫子。




一个好的工艺验证,实际上是一项繁琐的工作,首先是制定验证方案,要明确该品种的关键工艺参数,然后建立这些关键工艺参数的验证方法,很多企业多个产品工艺验证都是千篇一律的,一定是在应付,有的是编造的。








CTD是 什么?
DMF或者制剂申报资料是什么?

工艺验证是什么?

如果真的搞清楚概念了,这个问题不是问题。




我见过一个外企报的资料,药学部分一共接近300页,其中2/3都是做验证的东西





有更完备的资料分享吗?目前还没搞到成功通过审评的CTD格式资料




DMF之父肖博士(Arthur B. Shaw, Ph.D.)在邮件里面告诉我,CTD就是文件格式,也就是说,如果有一部分资料,CTD只是告诉你,应该放在什么地方。

而DMF呢?要看不同地区药政机构要求。例如批记录,只有美国要求,其他地区不要求。

而工艺验证呢,属于一个药品研发阶段末期、GMP管理下得生产阶段的技术任务。
有工艺验证指南详细介绍了如何进行工艺验证,也解释了如何衔接研发和验证的关系,也提到了统计方法的应用(但是由于太策略和宽泛,导致大家都晕晕乎乎的)。

这本来是不同的东西,他们有某些关系,但是不是战友们理解的那样,采用了CTD,突然间药品研发和质量管理就高人一等了。

举个例子,工艺验证就是一辆奔驰车的检修调试过程,CTD就是道路,DMF就是管理道路的各项规章制度。




我也想提一个问题:现在我有一个工序,用到一个设备,就比如压片吧
压片机正常工作的一些参数基本上都会设置一个参数范围,那我们就应该验证这个范围吧?
但我压片机可能会有几个参数都要验证,并且有可能几个参数之间还会有关联,那么我怎么在3批生产中做一个合理的工艺验证呢???
谁能详细解说一下遇到这样的情况该如何做验证方案???




你的问题其实很简单。
首先你要回答我,你或者你的老板愿意花钱吗?
如果你们不愿意花钱,那么答案到此为止。如果你们愿意花钱,后面就是详细答案。
1-你是否想把设备的PQ和工艺验证整合起来做?
如果这样,你面临的工作更复杂,因为需要整合更多的要素。
如果分开,问题变得简单一些。
2-单作PQ,可以选择一个代表性品种,针对设备每个参数,设置n批次(这些批次无论数量,还是性质都是中试批次以上的产品,便于使得样品具有代表性)。
然后摸索出得参数范围,是设备本身的,也就是工艺的硬性范围===这是最后低限,不可跨越。
3-然后进行某一个产品的工艺验证(PV)
首先说,你的研发基础是什么?
如果你的研发基础基于深刻理解ICH Q8和ICH Q11的理念,采用现代试验方法和统计方法,那么研发收尾时,你的手里有一本很厚的研发报告。



你在研发阶段的努力没有白费,你在工艺验证第二阶段(PPQ=process performance qualification )任务就很简单了,选择工艺参数范围的中心限度,做n批工艺验证批次就可以了。
(n=3?问题没有这样简单,请参见FDA关于工艺验证的GMP问答)如果你在前面process design阶段1做的工作足够多,那么第二阶段,3批可能就真的够了。

如果你在前面偷懒耍滑,到了最后,你就要多付出更多的物料和验证次数。

你可能会说,我不关心这些陈词滥调,我就关心,是否还需要在验证阶段进行工艺参数边界值得探索?

那么答复就是,不应该在工艺验证阶段进行工艺参数边界值得探索。
你会接着问,什么时候研究工艺参数边界值?
答复是-应该在第一阶段(process design)末期,采用中试规模批次,进行工艺参数边界值的研究和统计、推测并确定。

依据1-5.Do CGMPs require three successful process validation batches before a new active pharmaceutical ingredient (API) or a finished drug product is released for distribution?
cGMPs是否要求成功完成3批工艺验证后才可将一个新的原料药或制剂放行销售?

No. Neither the CGMP regulations nor FDA policy specifies a minimum number of batches to validate a manufacturing process. The current industry guidance on APIs (see ICH Q7A1 for APIs) also does not specify a specific number of batches for process validation.
不需要,不论cGMP法规还是FDA的政策都没有指定进行工艺验证的最少批次。现行的原料药工业指南(见ICH Q7A)也没有指定工艺验证所需具体的批次。

FDA recognizes that validating a manufacturing process, or a change to a process, cannot be reduced to so simplistic a formula as the completion of three successful full scale batches. The agency acknowledges that the idea of three validation batches has become prevalent, in part due to language in its own guidance documents. However, FDA is now clarifying current expectations on process validation. The 1987 Guideline of General Principles of Process Validation is currently being revised to address this issue. The emphasis for demonstrating validated processes is placed on the manufacturer’s process design and development studies in addition to its demonstration of reproducibility at scale, a goal that has always been expected.  3    1 2 3 下一页 尾页
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