一类药报批材料(即:原料药和制剂的10号资料)几点不解

1、当制剂是片剂,在含量测定时,(一般都是三批中试产品待测,)取样方法A:每批取20片,研细后,精密称量一些,溶剂溶解配制成溶液待测,算做一个待测样,三批就是三个待测样（需要六十片）.取样方法B：每批取２片，每片研细后,精密称量一些,溶剂溶解配制成溶液待测,算做一个待测样,三批就是六个待测样.

不解之处：不知哪种取样方法合理或者说哪种取样方法符合指导原则的规定．我认为取样方法B合理．

２、在制剂的有关物质方法学研究中，破坏实验即专属性实验过程中，空白辅料也要和制剂同时进行酸、碱、氧化、高温、强光处理吗？

不解之处：我参看过几个报批过的１０号资料及实验记录里，没有对空白辅料进行酸、碱、氧化、高温、强光处理，仅对制剂进行酸、碱、氧化、高温、强光处理，不知是否符合规定，我认为对敷料应和制剂一样要做相应的破坏实验。

３、如果该制剂有三个规格，（原料药含量不同，敷料种类相同，但配比不同）。

　不解之处：
　　　（１）在有关物质方法学研究过程中的溶液稳定性实验里，是只做最大规格（原料药含量最多）的，还是三个规格都要做？我认为只做最大规格一种足够。
　　　　（２）制剂是片剂时，考察溶出方法学时，精密度实验，溶液稳定性和重复性实验里，是只做最大规格（原料药含量最多）的，还是三个规格都要做？我认为只做最大规格一种足够。

４、制剂的10号资料里，涉及三种批号，第一种：溶出、有关物质、含量方法学研究所用的批号；第二种：工艺验证所用的批号；第三种：中试样品（即放大生产批号）。
　
不解之处：（１）微生物限度检查所用的样品一定是工艺验证所用的批号样品吗？（２）影响因素实验所用样品也一定是工艺验证所用的批号样品吗？（３）影响因素实验数据结果，应该在１４号资料－－稳定性研究中体现吧？

５、原料药在进行完方法学研究后，影响因素实验前，就可以开展制剂配方等一系列的研究，时间按排是否合理，还是要等原料药的长期稳定性实验结束后，才可开始制剂的研究。在实验记录的编写上，时间点的控制很重要，担心如时间安排的不合理，将来现场考察时，会遭到质疑。

以上５个不解，望各位大侠给于指导。

3/ 可以做一个规格方法学

２、空白辅料、原料、制剂一起比！
个人理解：
1.片剂含量测定应参考药典附录，采用取样20片，研细，精密称取2份实验，3批共6份样品。
理由：含量测定代表该批号整体的含量，各种情况下取样方法的规定也是为了使测试样品能够代表整体批号，能反映整体。取2片只是代表该2片的含量，不能代表整体，此方面控制质量的其他措施有片重差异，含量均匀度等。
2.敷料一般不需要。
理由：药用敷料的入选不同于食品类，在入选药用敷料目录前，相关部门已经对敷料在强破坏环境下的稳定性做了详细研究，一般是很稳定的的，所以一般不用做。也有采用制剂粉末做强破坏试验来验证HPLC系统的。
3. （1）做3批
理由：虽然敷料相同，但配比不同，在原则上属于工艺处方改变，应该做。如配比相同，只是装量不同，则只要做一批，详细可参考国家局发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
（2）做3批
理由：同1，敷料配比不同，对溶出速率的影响不同，需分别验证。还有，最大规格还应考虑到漏槽条件。
4.微生物限度检查应用中试样品（凭感觉，不知道具体法规有无规定），影响因素实验可以用第一种批号（仅限于影响因素，稳定性在中试后应重新用中试样品做），影响因素实验资料好像是放在质量标准研究中的吧，不是很清楚。
5.不理解，影响因素实验不属于方法学研究吗？制剂研究是不需要原料药稳定性结束后才开始研究的，至少一些前期研究如处方确定，相关质量标准研究可以提前进行的吧。

1,药典附录哪一页写的"采用取样20片......."，我手头的药典是2000版,找不到这句话,难道在2005版有?

2,你的意思是说,如果做HPLC,就要敷料,制剂一起做吗?

3,我认同你的观点.

4,我接触的做一类药的实验记录,看见他们的微生物限度检查和影响因素实验应用的都是工艺验证的样品,而非中试产品,我也很奇怪,

5,药典说影响因素实验属于稳定性研究的一部分,非方法学研究,另外,制剂研究理论上应该在影响因素开展前做,是最早的合理时间.不知我理解的对否.

个人认为5中的问题是鸡生蛋蛋生鸡的问题，没有方法学就不能测定影响因素试验的样品，而不做影响因素试验有不能说明方法一定是好的。
因此我觉得不必刻意的追求那个在前那个在后的问题。说清楚就行了。