实在是不知道用什么名字比较好一点，暂且就叫制药行业工艺发展新趋势吧。
从2007年的COS注册到到刚刚完成的欧洲制剂客户问卷，以及2007年欧盟内吵得沸沸扬扬的制药巨头罗氏ROCHE制药制剂Viracept的召回，都与“基因毒性杂质”有关。这也许就是2007.01 EMEA（欧洲药监局）发布文件，要求针对新药注册和老药变更注册，进行基因毒性杂质评估的首战。已发现基因毒性有关的杂质类别很多，只要具有该文件规定的任何杂质（只要具有类似的结构，可能性）均需进行风险评估。
此处的风险评估已经不是常规意义的杂质的讨论，如控制在ICH规定的0.1%内即可，而是要控制在服用量1.5ug/天（除非有毒理数据支持，该指标可以提高点）。假若我们的产品API日服用量为2g/天（这个可能只是一个较小的服用量），则API中的杂质须控制在0.75ppm水平内。也就是说，若API每批产量为100Kg的话，其含有的基因毒性杂质须控制在75mg以下。这样的低要求，通常要求用精密度较高的HPLC、GC才可以达到。对于我们来说难度较大，更不用说提交严格的方法验证数据支持（其中杂质的制备、结构鉴定、方法开发、仪器性能是否可靠都很难说）。
遇到有这种可能性的基因毒性杂质时的解决途径有以下几步：
1.文献检索---确认是否已有相关的数据证明其无毒性，若有毒性，水平如何（文献来源要绝对可靠，权威）；
2.1药理研究确定是否具有毒性，及其日服用量水平（以便提高其残留控制水平）--药理试验参照ICH中的2个安全指南S系列，至于国内是否有实验室达到相应水平，则很难说；
2.2 开发HPLC、GC方法，对该杂质进行绝对的控制（限量如0.75ppm或者依据1.或者2.1的结果） ；
3. 若以上数据不能完成或者不想进行以上研究，那么直接更改生产工艺，以符合要求。
针对去年由于罗氏制药产品因为药品污染而导致基因毒性杂质（磺酸类酯）产生，EMEA于2008.01发布通告，要求欧盟内部所有已经获得批准上市或者即将上市的药品进行基因毒性风险评估，若有则需解决。本次涉及的具有潜在基因毒性杂质主要是磺酸类酯相关，典型结构是R1-SO3-R2，
其中R1典型为甲基、乙基、苯甲基等烷烃基团。
R2典型为低价的醇，如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇，及其他。
也就是说，只要生产中用到了R1-SO3-酸及其衍生物如酸酐、盐、卤素等，同时R2也有可能存在，包括设备清洁中用到相关物质、原料引入，只要二者有同时存在的可能性（除非你有数据证明他们根本不会存在，残留量量估计也只能是ppm数量级别），那么就必须提供数据证明工艺中无此风险，过程参照前面的解决途径。
基于以上说明，我们自己应该开始考虑我们的现用生产工艺有没有这种风险存在，有的话就趁早改掉（尤其是用到磺酸类物质，以及API与磺酸类成盐），否则等到注册的时候修改工艺，恐怕冤枉路已经走的太长了，常年积累的数据也无法使用。这就要求我们新的生产工艺需要有前瞻性，这既是对企业负责，也是对人类健康负责。
相关文件参照：均为英文，暂无中文版本，想看需要自己努力，抱歉。
1. 2007.01EMEA基因毒性评估要求，http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/swp/519902en.pdf
2. 2008.01EMEA要求对磺酸类基因毒性评估，http://www.emea.europa.eu/Inspections/docs/4471408en.pdf
3.2008.07.EDQM计划修订EP药典专论，增加基因毒性内容，http://www.edqm.eu/medias/fichiers/NEW_Potentialy_genotoxic_impurities_PhEur_monographs.pdf
支持原创！
做着沙发好好看^_^
确实应该关注，是个好东东！支持加分！
增加一个东东：Question & Answers on the CHMP Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities
多谢分享
从2007年的COS注册到到刚刚完成的欧洲制剂客户问卷，以及2007年欧盟内吵得沸沸扬扬的制药巨头罗氏ROCHE制药制剂Viracept的召回，都与“基因毒性杂质”有关。这也许就是2007.01 EMEA（欧洲药监局）发布文件，要求针对新药注册和老药变更注册，进行基因毒性杂质评估的首战。已发现基因毒性有关的杂质类别很多，只要具有该文件规定的任何杂质（只要具有类似的结构，可能性）均需进行风险评估。
此处的风险评估已经不是常规意义的杂质的讨论，如控制在ICH规定的0.1%内即可，而是要控制在服用量1.5ug/天（除非有毒理数据支持，该指标可以提高点）。假若我们的产品API日服用量为2g/天（这个可能只是一个较小的服用量），则API中的杂质须控制在0.75ppm水平内。也就是说，若API每批产量为100Kg的话，其含有的基因毒性杂质须控制在75mg以下。这样的低要求，通常要求用精密度较高的HPLC、GC才可以达到。对于我们来说难度较大，更不用说提交严格的方法验证数据支持（其中杂质的制备、结构鉴定、方法开发、仪器性能是否可靠都很难说）。
遇到有这种可能性的基因毒性杂质时的解决途径有以下几步：
1.文献检索---确认是否已有相关的数据证明其无毒性，若有毒性，水平如何（文献来源要绝对可靠，权威）；
2.1药理研究确定是否具有毒性，及其日服用量水平（以便提高其残留控制水平）--药理试验参照ICH中的2个安全指南S系列，至于国内是否有实验室达到相应水平，则很难说；
2.2 开发HPLC、GC方法，对该杂质进行绝对的控制（限量如0.75ppm或者依据1.或者2.1的结果） ；
3. 若以上数据不能完成或者不想进行以上研究，那么直接更改生产工艺，以符合要求。
针对去年由于罗氏制药产品因为药品污染而导致基因毒性杂质（磺酸类酯）产生，EMEA于2008.01发布通告，要求欧盟内部所有已经获得批准上市或者即将上市的药品进行基因毒性风险评估，若有则需解决。本次涉及的具有潜在基因毒性杂质主要是磺酸类酯相关，典型结构是R1-SO3-R2，
其中R1典型为甲基、乙基、苯甲基等烷烃基团。
R2典型为低价的醇，如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇，及其他。
也就是说，只要生产中用到了R1-SO3-酸及其衍生物如酸酐、盐、卤素等，同时R2也有可能存在，包括设备清洁中用到相关物质、原料引入，只要二者有同时存在的可能性（除非你有数据证明他们根本不会存在，残留量量估计也只能是ppm数量级别），那么就必须提供数据证明工艺中无此风险，过程参照前面的解决途径。
基于以上说明，我们自己应该开始考虑我们的现用生产工艺有没有这种风险存在，有的话就趁早改掉（尤其是用到磺酸类物质，以及API与磺酸类成盐），否则等到注册的时候修改工艺，恐怕冤枉路已经走的太长了，常年积累的数据也无法使用。这就要求我们新的生产工艺需要有前瞻性，这既是对企业负责，也是对人类健康负责。
相关文件参照：均为英文，暂无中文版本，想看需要自己努力，抱歉。
1. 2007.01EMEA基因毒性评估要求，http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/swp/519902en.pdf
2. 2008.01EMEA要求对磺酸类基因毒性评估，http://www.emea.europa.eu/Inspections/docs/4471408en.pdf
3.2008.07.EDQM计划修订EP药典专论，增加基因毒性内容，http://www.edqm.eu/medias/fichiers/NEW_Potentialy_genotoxic_impurities_PhEur_monographs.pdf
支持原创！
做着沙发好好看^_^
确实应该关注，是个好东东！支持加分！
增加一个东东：Question & Answers on the CHMP Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities
多谢分享