内容包括
1 Controlled & Sustained-Release Drug Delivery SystemsPharmaceutics Department
China Pharmaceutical University
By JianPing Zhou
2 Learning ObjectivesTo master the principle of drug release from DDS
To master usual methods to achieve controlled release and their formula design
To understand the evaluation of the in-vitro & in-vivo of DDS
3 OutlineDDS development
Introduction to DDS
basic concept, classification, advantage
Mechanism
5 types
Formula design
Common principle
influencing factors
formula design
examples
4 Chapter 1History of DDS Development
5 "1）Original：wax pellets、suspensions..."1）Original：wax pellets、suspensions etc
2）Development at overseas
3）China
6 "Nimodipine、Nifedipine、Nitrendipine、Felodipine"Nimodipine、Nifedipine、Nitrendipine、Felodipine;
Diclofenac、Naproxen、Tramadol、Morphine;
Nitroglycerol、Clonidine、Isosorbide Mononitrate;
Ticlopidine Hydrochloridc、Aspirin;
Acopolamine (patch)、Norgestrel (implants)
7 Chapter 2
Basic Concept1、Definition
8 Sustained-release preparation缓释制剂——较长时间内持续释药
sustained-release ~, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarded preparations
9 Controlled-release preparation控释制剂——以恒定速度药（狭义）。
广义：速度、时间、方向（部位）
10 Controlled Release vs. Sustained ReleaseSustained release
种类、品种多（约80%）
处方工艺简单
易于工业化大生产
Controlled release
种类、品种较少
处方工艺较复杂
质量标准要求高
11 Chapter 2 Basic Concept2、Classification
12 Types of Drug Delivery Systems1）骨架型（ Matrix）：Hydro gels、Wax、Insoluble matrixes etc. 释药过程flash
2）膜控型（Membrane） ：macro-porous 、micro-porous 、semi-permeable membrane etc.
基本结构picture
3）其它（Others）：Osmotic pumps、Implanted 、 Impulsive preparations、 Transdermal therapeutic
system（TTS）、Self-regulated DDS etc.
13 膜控型微丸基本结构
14 骨架型片剂释药示意图
15 Chapter 2 Basic Concept3、Characteristics
16 Theory of DDS
17 Characteristics1）Safe：血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；
2）Effect：降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量；
3）Convenience：延长给药间隔，减少服药频率，提高服药依从性（Compliance）。
Quality control：成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。
18 Chapter 3
Mechanism5 Types of System
Rate-controlled mechanism
19 1、 Dissolution ControlledNoyes－Whitney Equation
• Developed by Noyes Whitney in 1897
•
• If c << cs (i.e.,sink conditions)
20 →Methods to get extendingAccording Noyes－Whitney Equation
1）Reducing the Cs
2） Reducing the dissolution rate
21 （1）Reducing the Cs1）Salification
红霉素 红霉素乳糖酸盐（水溶性）
6h（0.2~0.5g/次） 8~12h（0.1~0.2g /次）
青霉素-普鲁卡因盐（5h→24h~48h）
N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）等。
22 Reducing the Cs2）Esterification
1）醇类药物的酯化，如：雌二醇的苯甲酸酯等。
2）核黄素月桂酸酯，60~90Day。
23 Reducing the Cs3）Amidation or other chemical
modification
头孢菌素——头孢三嗪
属于药物化学研究范畴
24 （2）Reducing the dissolution rate减少溶出速度
1.控制粒子大小（胰岛素等）
2.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类物质等）
3.将药物包埋在亲水凝胶骨架中（HPMC、MC等亲水性高分子材料）
25 2、Diffusion controlledFick‘s Diffusion Law ：
dM/dt=ADK△C/L
Higuchi Equation：
Q＝[DCs(P/λ)(2A-CsP)t]1/2
26 Diffusion controlled释药受扩散速率控制
1、水不溶性包衣膜：
2、含水性孔道的包衣膜
3、骨架型药物扩散
27 Chirico S., Dalmoro A., Lamberti G., et al.
Analysis and modeling of swelling and
erosion behavior for pure HPMC tablet.
J Control Release, 2007,122(2): 181-188.
28 Methods with Diffusion controlledcoating
microcapsule、microparticle等
Insoluble matrixes *
Increasing viscosity
implant
emulsions
29 3、Corrosion/Diffusion/ Dissolution Combine Controlled混合型
生物溶蚀系统
亲水凝胶骨架系统
膨胀控释骨架系统
30 Conti S. , Maggi L., Segale L., et al., Matrices containing NaCMC and HPMC 2. Swelling and release mechanism study[J] .In J Pharm,2007,333, 143–151
31 4、Osmotic Pressure Controlled
32 "（1）渗透压动力释药"（1）渗透压动力释药
（2）恒速释药
促渗剂：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖等
推进剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP等
33 multichamber osmotic pump
34 5、ion exchange Controlled树脂+--药物- ＋ X- →树脂+--X- ＋ 药物-
树脂---药物+＋ Y+→树脂---Y+ ＋药物+
35 Chapter 4 Drug & Formula Design
1、Common Choice1）药物一般选择原则：
1）给药剂量
2）水溶性、pKa、分配系数
3）稳定性
2）药物的剂量设计：
一般情况：
缓控释制剂总剂量=普通剂量×缓释间隔/普通间隔
36 "3）剂型选择"3）剂型选择：
根据临床评价，血浓波动、个体差异、治疗效果等：
1）骨架型>包衣型（渗透泵除外）；
2）高聚物骨架>脂肪骨架；
3）贴剂时滞长，植入“突释”严重。
4）处方和工艺设计
药物特性→剂型→处方→制备工艺→质量控制
37 2、 Influencing Factors1）Physico-chemical property of drugs
A、Solubility（common>0.01mg/ml）
一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）。
若溶解度太小，应首先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）
38 1）Physico-chemical property of drugsB、Particle size（indissolvable drug ）
S=W/D×6/d
W、D分别为药物质量、密度，d为粒径
故：极微溶解的固体药物常微粉化（1~10μm）
其他因素：多晶型、溶剂化药物等
39 1）Physico-chemical property of drugsC、Dosage（0.5~1.0g）
D、pKa、degree of dissociation
E、Oil-Water Coefficient of Distribution →1（较佳）
F、Stability（注意胃肠道破坏）
40 2）Biological FactorA、Biological half-life（评估消除速度）
1h < t1/2<24h
B、Absorption
全胃肠道吸收药物
主动吸收药物
C、Metabolism
胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量）
41 3）Physiologic Factor
A、Gastric emptying
对被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般）；
对主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓
B、Breakdown in the GIT
C、Food influence
42 Michel MC ,Korstanje C ,Krauwinkel W, et al . The pharmacokinetic profile of tamsulosin oral controlled absorption system(OCAS) [J ] . Eur Urol Suppl ,2005 ,4 (2) :15 – 241
43 Chapter 3 Quality
Evaluationin vitro and in vivo
44 "1" 1） in-vitro release test
a.试验测定方法
b.释放介质及pH
水性缓冲液→0.5%SLS水溶液→混合溶剂（慎用）
c.取样点和释放标准
>3点： 2 4 8h(12h)
2 6 12h (24h)
释放度： 30% 50% >70%
45 "2）In vivo bioavailability"2）In vivo bioavailability
参比制剂：同类公认高质量制剂
试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量
3）in vitro-in vivo correlations
线、点或参数相关
46 Chapter 4 Example1、Furazolidone sustained-release tablets
47 [Formulation]Furazolidone 100g
Hexadecadrol 70g
HPMC 43g
Eudragit 40g
SLS QS
MS QS
48 Chapter 5 Homework1、 Topic of disscussion
49 "题目：Theophylline为治疗支气管哮喘的常用..."
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