关于执行审评四部共性问题
处理意见(2006--01)的通知
审评四部
四部通知2006004
四部全体同志：
审评四部业共性问题处理意见(编号2006—01)经扩大
的部务会和四部全体讨论确定，现印发给大家，请遵照执行。
在执行过程中，请及时分析发现的问题，提出解决的措施，
提交专业召集人，部务会将根据情况适时组织修订，以使共
性问题的处理不断完善。
审评四部 二O O六年三月二十四日
审评四部共性问题处理意见(2006一01)
一、药学共性问题
问题1：对于进口原料药／制剂，申报单位往往不提供详细的工艺研究资料或者提供非常简单的工艺研究资料，原三部对该问题己形成初步意见，但实际审评中尺度掌握似不完全统一，需要进一步明确有关要求。
处理：关于进口原料药／制剂的审评问题，在原三部形成的《进口药化学药品的技术审评要求》的基础上，2005年度药学评价研究组多次会议进行了讨论，并征求了各化药审评部门的意见，形成了《进口药化学药品的技术审评要求》修订稿，对进口药技术审评中药学有关问题(包括不同注册申请的工艺研究资料问题)的处理有了较明确的意见，要求审评工作中按照该规范执行。
问题2：不同规格(相同浓度、不同装量)的液体制剂，质量研究及稳定性研究是否可只做一个规格的研究？
处理：不同规格(相同浓度、不同装量)液体制剂的质量研究，由于仅是装置的不同，可只做一个规格的详细质量研究工作，但其他规格至少应提供三批样品的检验报告。关于稳定性研究，由于容器不同、装量不同可能对稳定性产生影响，因此应提供各规格的稳定性试验资料，但研究工作可适当简化，如采用“括号法”、“矩阵法”等。另外，若一个规格进行了完整的稳定性试验，其他规格考察了起始样品和试验末期样品，结果显示各规格稳定性均良好，各指标无明显变化，也可以认可。葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等的要求可进一步简化，一个规格的质量研究和稳定性研究工作可以提示其他规格的情况。对于需要进行临床试验的多个规格的情况，如一个或多个规格的质量研究和稳定性研究符合要求，其中有的规格如没有详细的研究资料可在临床研究期间完善。
问题3：对于批准临床研究时执行的是中国药典2000年版，现申请生产时需执行2005年版药典标准的品种，如果两版药典标准有差别的，如何要求?
处理：药学评价组已进行过讨论，考虑到药典标准的普遍的适用性，可以不再要求补充资料，而直接执行中国药典2005年版。
问题4：对于注册分类6的品种，有时候审评时会修订研究单位制定的质量标准，对于那些省所复检结果和自检报告结果差别较大，省所复检结果不符合修订后的质量标准，而自检结果仍符合修订后的质量标准的，如何评价?
处理：考虑到研究单位是品种的研究主体，若修订后的质量标准能够有效的控制产品质量，则建议可根据研究单位的检测结果进行评价，审评时可直接修订标准，并执行修订后的质量标准。
问题5：部内已进行过关于残留溶剂的学术报告，建议结合学术报告内容重新对注册分类六的品种的第二类溶剂的技术要求进行讨论。
处理：根据目前残留溶剂的研究现状(包括方法的建立、方法学研究、样品检验的批次和规模等)，为有效的控制产品质量，对于注册分类六的原料药，需将合成后三步使用的所有第二类溶剂的残留量检查订入质量标准中。
基于同样的考虑，为有效的控制产品质量，对于注册分类三的原料药，也需将合成后三步使用的所有第二类溶剂的残留量检查订入质量标准中。
问题6：关于第一类溶剂的使用，某些研究单位在参考文献资料的基础上，进行了替代研究后认为必须使用某第一类溶剂，而同品种的其他研究单位均未使用第一类溶剂，这种情况下是否认可使用第一类溶剂?
处理：考虑到第一类溶剂的毒性，对于使用了第一类溶剂的品种，应要求申报单位进行替代研究。若提供的替代研究资料表明确不能替代的，则也可认可使用第一类溶剂，并在质量标准中控制残留量，即使同品种的其他研究单位没有使用第一类溶剂。这一结论的考虑是基于合成工艺的复杂性，不宜要求所有申报单位使用同一合成工艺，或者说申报单位有对工艺的选择权，审评时关键是对残留溶剂用质量标准等予以控制。
问题7：对于仅有一步工艺的原料药，如申报单位不能提供最后一步工艺前的相关资料，如工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，即较难执行2006年第一次部长协调会的精神，如何要求?对于申报临床的，留在批件中?对于申报生产的，又如何要求?
处理：为确保产品的质量，建议严格执行第一次部长协调会的精神。对于申报生产的品种，应以补充资料的形式要求提供最后一步工艺前的相关资料，如工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，并说明若不能提供相关的资料，则需修改合成路线。对于申报临床的品种，在对终产品进行了严格的质量研究的前提下，可以将此问题留在批件中，并明确提出要求，即需在申报生产时一并提供最后一步工艺前的相关资料，如工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，若不能提供相关的资料，则需修改合成路线。
问题8：对于申报生产的品种，如果申报单位没有按照批件要求完善有关工作目前有两种做法，一是书面发补要求申报单位补充完善，一是根据批件中问题综合考虑，如果不影响品种安全有效质量可控情况的判断，则建议不再要求补充资料。需作出统一要求。
处理：原则上应要求申报单位提供相关资料，以体现审评审批的严肃性。但若批件中遗留的问题确不影响品种安全有效质量可控的判断的，则可不再要求补充。由此可见，对于临床批件中的内容，各审评人员都应仔细斟酌，以保证批件的质量。
问题9：中国药典2005年版注射液通则中要求“加有抑菌剂的注射剂，在标签中应注明所加抑菌剂的名称与浓度”，是否执行，如何执行?
处理：2006年3月15日发布的“药品说明书和标签管理规定(局令第24号)”中第二章第十一条明确规定“……注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称……”。可参考该项规定执行。
二、药理毒理共性问题
问题：注册分类5、6类注射制剂局部安全性试验问题：在审评中经常发现该两类制剂的局部安全性试验中出现缺试验项目、全缺或有问题的情况，如何处理?由于目前该两类制剂由临床专业审评人员审评，认为有必要统一。 4 1 2 3 4 下一页 尾页
处理意见(2006--01)的通知
审评四部
四部通知2006004
四部全体同志：
审评四部业共性问题处理意见(编号2006—01)经扩大
的部务会和四部全体讨论确定，现印发给大家，请遵照执行。
在执行过程中，请及时分析发现的问题，提出解决的措施，
提交专业召集人，部务会将根据情况适时组织修订，以使共
性问题的处理不断完善。
审评四部 二O O六年三月二十四日
审评四部共性问题处理意见(2006一01)
一、药学共性问题
问题1：对于进口原料药／制剂，申报单位往往不提供详细的工艺研究资料或者提供非常简单的工艺研究资料，原三部对该问题己形成初步意见，但实际审评中尺度掌握似不完全统一，需要进一步明确有关要求。
处理：关于进口原料药／制剂的审评问题，在原三部形成的《进口药化学药品的技术审评要求》的基础上，2005年度药学评价研究组多次会议进行了讨论，并征求了各化药审评部门的意见，形成了《进口药化学药品的技术审评要求》修订稿，对进口药技术审评中药学有关问题(包括不同注册申请的工艺研究资料问题)的处理有了较明确的意见，要求审评工作中按照该规范执行。
问题2：不同规格(相同浓度、不同装量)的液体制剂，质量研究及稳定性研究是否可只做一个规格的研究？
处理：不同规格(相同浓度、不同装量)液体制剂的质量研究，由于仅是装置的不同，可只做一个规格的详细质量研究工作，但其他规格至少应提供三批样品的检验报告。关于稳定性研究，由于容器不同、装量不同可能对稳定性产生影响，因此应提供各规格的稳定性试验资料，但研究工作可适当简化，如采用“括号法”、“矩阵法”等。另外，若一个规格进行了完整的稳定性试验，其他规格考察了起始样品和试验末期样品，结果显示各规格稳定性均良好，各指标无明显变化，也可以认可。葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等的要求可进一步简化，一个规格的质量研究和稳定性研究工作可以提示其他规格的情况。对于需要进行临床试验的多个规格的情况，如一个或多个规格的质量研究和稳定性研究符合要求，其中有的规格如没有详细的研究资料可在临床研究期间完善。
问题3：对于批准临床研究时执行的是中国药典2000年版，现申请生产时需执行2005年版药典标准的品种，如果两版药典标准有差别的，如何要求?
处理：药学评价组已进行过讨论，考虑到药典标准的普遍的适用性，可以不再要求补充资料，而直接执行中国药典2005年版。
问题4：对于注册分类6的品种，有时候审评时会修订研究单位制定的质量标准，对于那些省所复检结果和自检报告结果差别较大，省所复检结果不符合修订后的质量标准，而自检结果仍符合修订后的质量标准的，如何评价?
处理：考虑到研究单位是品种的研究主体，若修订后的质量标准能够有效的控制产品质量，则建议可根据研究单位的检测结果进行评价，审评时可直接修订标准，并执行修订后的质量标准。
问题5：部内已进行过关于残留溶剂的学术报告，建议结合学术报告内容重新对注册分类六的品种的第二类溶剂的技术要求进行讨论。
处理：根据目前残留溶剂的研究现状(包括方法的建立、方法学研究、样品检验的批次和规模等)，为有效的控制产品质量，对于注册分类六的原料药，需将合成后三步使用的所有第二类溶剂的残留量检查订入质量标准中。
基于同样的考虑，为有效的控制产品质量，对于注册分类三的原料药，也需将合成后三步使用的所有第二类溶剂的残留量检查订入质量标准中。
问题6：关于第一类溶剂的使用，某些研究单位在参考文献资料的基础上，进行了替代研究后认为必须使用某第一类溶剂，而同品种的其他研究单位均未使用第一类溶剂，这种情况下是否认可使用第一类溶剂?
处理：考虑到第一类溶剂的毒性，对于使用了第一类溶剂的品种，应要求申报单位进行替代研究。若提供的替代研究资料表明确不能替代的，则也可认可使用第一类溶剂，并在质量标准中控制残留量，即使同品种的其他研究单位没有使用第一类溶剂。这一结论的考虑是基于合成工艺的复杂性，不宜要求所有申报单位使用同一合成工艺，或者说申报单位有对工艺的选择权，审评时关键是对残留溶剂用质量标准等予以控制。
问题7：对于仅有一步工艺的原料药，如申报单位不能提供最后一步工艺前的相关资料，如工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，即较难执行2006年第一次部长协调会的精神，如何要求?对于申报临床的，留在批件中?对于申报生产的，又如何要求?
处理：为确保产品的质量，建议严格执行第一次部长协调会的精神。对于申报生产的品种，应以补充资料的形式要求提供最后一步工艺前的相关资料，如工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，并说明若不能提供相关的资料，则需修改合成路线。对于申报临床的品种，在对终产品进行了严格的质量研究的前提下，可以将此问题留在批件中，并明确提出要求，即需在申报生产时一并提供最后一步工艺前的相关资料，如工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，若不能提供相关的资料，则需修改合成路线。
问题8：对于申报生产的品种，如果申报单位没有按照批件要求完善有关工作目前有两种做法，一是书面发补要求申报单位补充完善，一是根据批件中问题综合考虑，如果不影响品种安全有效质量可控情况的判断，则建议不再要求补充资料。需作出统一要求。
处理：原则上应要求申报单位提供相关资料，以体现审评审批的严肃性。但若批件中遗留的问题确不影响品种安全有效质量可控的判断的，则可不再要求补充。由此可见，对于临床批件中的内容，各审评人员都应仔细斟酌，以保证批件的质量。
问题9：中国药典2005年版注射液通则中要求“加有抑菌剂的注射剂，在标签中应注明所加抑菌剂的名称与浓度”，是否执行，如何执行?
处理：2006年3月15日发布的“药品说明书和标签管理规定(局令第24号)”中第二章第十一条明确规定“……注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称……”。可参考该项规定执行。
二、药理毒理共性问题
问题：注册分类5、6类注射制剂局部安全性试验问题：在审评中经常发现该两类制剂的局部安全性试验中出现缺试验项目、全缺或有问题的情况，如何处理?由于目前该两类制剂由临床专业审评人员审评，认为有必要统一。 4 1 2 3 4 下一页 尾页